治疗阿尔茨海默病的新药令人沮丧且勇敢
本文摘要:阿尔茨海默病是一种潜伏的、进行性的和不可逆的脑部疾病,在65岁以上的人群中发病率很高。目前,阿尔茨海默病的治疗目标是维持身体功能和能力,同时减缓或延缓症状。轻度至中度阿尔茨海默病治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利伐斯汀和加兰他敏。多奈
阿尔茨海默病是一种潜伏的、进行性的和不可逆的脑部疾病,在65岁以上的人群中发病率很高。目前,阿尔茨海默病的治疗目标是维持身体功能和能力,同时减缓或延缓症状。轻度至中度阿尔茨海默病治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利伐斯汀和加兰他敏。多奈哌齐也可单独或与美金刚胺(一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂)联合用于治疗中度至重度阿尔茨海默病。这些神经递质调节药物可以暂时改善症状,但患者仍将遭受认知能力的逐渐恶化,以及精神疾病、躁动、抑郁和睡眠障碍。< br > < br > 目前,α-β是开发治疗阿尔茨海默病新药的主要热点。聚集抑制和αβ;移动一些测试版。或tau蛋白靶向免疫治疗药物正在进行深入的iii期临床试验,小分子BACE1抑制剂也正在开始大规模的iii期临床试验。< br > < br > 很难验证阿尔茨海默病治疗药物的疗效。许多在高级临床试验中的候选药物未能达到主要终点,如安1792(让桑/辉瑞)和巴匹纽单抗(辉瑞)研究人员正在将注意力从轻度到中度的阿尔茨海默病转移到前驱或轻度的阿尔茨海默病,希望找到潜在的候选药物来减缓疾病的发展。< br >


aβ。特异性单克隆抗体 < br > 目前,有7种新药正在开发中,其中3种已进入三期临床阶段 < br > 针对阿尔茨海默病的被动免疫疗法针对特定的表位或β;一种致病性单克隆抗体在2012年宣布的第三阶段临床试验结果中,索拉纳单抗(Lilly)和单体Aβ;联合和预防聚集不能改善轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能。目前,该药物正在对轻度阿尔茨海默病患者进行大规模的三期研究(EXPEDITION3),预计将于2016年10月完成。< br > < br > 甘替尼鲁单抗(罗氏/基因泰克)是一种结合到αβ的化合物。单克隆抗体的氮端表位甘替尼鲁单抗可以结合低聚和纤维状的αβ;,导致小胶质细胞介导的吞噬细胞噬斑清除此前,一项针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的三期临床试验失败。目前,正在进行的三期临床试验是针对早期阿尔茨海默病患者的。最新结果显示,甘替尼鲁单抗显著降低脑脊液中tau蛋白的水平,但不显著降低脑脊液中的Aβ;水平研究人员认为,需要更高剂量的甘特奈鲁单抗才能达到临床意义。< br > < br > 克伦珠单抗(罗氏/基因泰克/阿昔洛韦)与不同形式的αβ结合。单克隆抗体(单体、低聚物和原纤维)在2014年宣布的第二阶段临床试验结果中,发现克伦珠单抗不能减缓轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知下降。然而,结果显示,高剂量克伦珠单抗对轻度阿尔茨海默病有效,2015年初宣布了第三期临床试验。< br > < br > 阿杜单抗是一种仅靶向聚集的药物。单克隆抗体的形式尽管这种抗体穿越血脑屏障的能力很差,但由于其在血浆中的半衰期显著延长,所以Aducanumab可以在大脑中积累。ⅰb期试验(PRIME)的早期数据显示,阿杜单抗可显著降低αβ;沉积的2015年阿尔茨海默病协会国际会议上发布的最新PRIME数据显示,一年后,中等剂量的阿杜单抗并未显著降低认知功能下降,而副作用发生率相对较高。Aducanumab已经进行了另外两项三期临床试验(EMERGE,ENGAGE),以进一步探索其对前驱或轻度阿尔茨海默病的疗效和安全性。其他早期临床开发目标为αβ;单克隆抗体包括AAB-003(杨森/辉瑞),N3pG-Aβ;(礼来)和医疗1814(阿斯利康)< br > < br > 正在开发的疫苗< br > < br > 2Aβ;疫苗和一种抗tau疫苗都处于第一阶段或第二阶段 < br > 另一种针对阿尔茨海默病的免疫疗法是主动疫苗接种CAD106(诺华/胞质)含有QB病毒样颗粒Aβ;肽的氨基酸1-6的多个拷贝二期临床试验表明,由镉106诱导的免疫反应可以治疗轻度阿尔茨海默病ACI-24(交流免疫)含有一种β;在临床前研究中,含有氨基酸1-15的脂质体疫苗已被证明能减少斑块并恢复记忆功能。ACI-24一期/二期临床试验始于2009年,但临床数据尚未公布。< br > < br > ACI-35 (Ac免疫/让桑)是一种磷酸化tau蛋白特异性疫苗,目前正处于ⅰb期临床试验。< br > < br > BACE1抑制剂< br > < br > 四种新药正在开发中,已进入第二或第三阶段临床阶段 < br > 为了减少有害的αβ;BACE1抑制剂是一种重要的化合物,其研究已进行了多年。然而,到目前为止,他们都没有通过安全性和有效性的研究。< br > < br > 最深入的研究是MK-8931(墨卡托)。一期临床试验表明,MK-8931能在脑脊液中产生αβ;此外,它可以降低90%的阿尔茨海默病水平,并消除轻中度阿尔茨海默病研究的第二阶段/第三阶段治疗的安全障碍。作为MK-8931所有阿尔茨海默病阶段的战略计划测试的一部分,2013年11月开始的第三阶段试验(APECS)涉及1500名前驱阿尔茨海默病患者< br > < br > 另一种有前景的BACE1抑制剂是AZD3293(阿斯利康/礼来)在第一阶段研究中,AZD3293下调脑脊液中的αβ;这个水平达到了75%2014年9月,AZD3293被提升为治疗轻度阿尔茨海默病的第二/第三阶段试验。< br > < br > 此外,BACE1抑制剂JNJ-54861911(杨森)的一期研究结果证明其可持续降低脑脊液中的αβ;水平(高达95%)JNJ-54861911对患者前驱体阿尔茨海默病的第二阶段试验已经完成,对轻度阿尔茨海默病患者的第二阶段临床试验目前正在进行中。< br > < br > 另一种BACE1抑制剂是E2609(蔡威)。已经完成了八个第一阶段的研究,其中脑脊液中的αβ减少。高达80%的前驱症状或轻中度阿尔茨海默病患者的二期治疗研究始于2014年11月< br > < br > 其他正在开发的药物< br > < br > Tau聚集抑制剂、RAGE抑制剂等。< br > < br > 许多tau蛋白聚集抑制剂也在开发中。TRx0237(TauRx疗法)的三期临床试验已经完成了患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制剂,其活性部分可防止tau蛋白错折叠。< br > < br > 晚期糖基化终产物受体(RAGE)被认为通过其在海马和内嗅皮层中的作用来介导αβ。相关功能障碍临床前证据表明,抑制RAGE介导的转导在改善认知方面是有效的。RAGE抑制剂阿折利拉贡(室性心动过速疗法)已被美国食品和药物管理局指定用于快速审查,并已进入三期临床试验。< br >

月点击排行